Механическая стимуляция контролирует функцию остеокластов посредством регуляции Ca2+.

Oct 27, 2023

Биология связи, том 6, Номер статьи: 407 (2023) Цитировать эту статью

625 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Механическая силовая нагрузка необходима для поддержания гомеостаза кости, а воздействие разгрузки может привести к потере костной массы. Остеокласты являются единственными клетками, резорбирующими кость, и играют решающую роль в ремоделировании кости. Молекулярные механизмы, лежащие в основе изменений функции остеокластов, вызванных механической стимуляцией, еще предстоит полностью выяснены. Наше предыдущее исследование показало, что Ca2+-активируемый Cl- канал Аноктамин 1 (Ano1) является важным регулятором функции остеокластов. Здесь мы сообщаем, что Ano1 опосредует реакцию остеокластов на механическую стимуляцию. In vitro на активность остеокластов, очевидно, влияет механический стресс, который сопровождается изменениями уровней Ano1, внутриклеточной концентрации Cl- и последующей передачи сигналов Ca2+. Мутанты, нокаутные по Ano1 или связывающие кальций, притупляют ответ остеокластов на механическую стимуляцию. In vivo нокаут Ano1 в остеокластах притупляет ингибирование остеокластов, вызванное нагрузкой, и потерю костной массы, вызванную разгрузкой. Эти результаты демонстрируют, что Ano1 играет важную роль в изменениях активности остеокластов, вызванных механической стимуляцией.

Ремоделирование костей во многом зависит от механической стимуляции, о чем свидетельствует увеличение костной массы у спортсменов и резкая потеря костной массы в условиях длительного постельного режима1 или микрогравитации во время космического полета2. Механический стресс увеличивает костную массу, прежде всего, за счет увеличения количества остеобластов, стимулирования их активности и усиления их рекрутирования, тем самым стимулируя костеобразование3,4. И наоборот, отсутствие механической стимуляции снижает костную массу за счет ингибирования костеобразования5 и содействия остеокластогенезу и последующей резорбции кости6. Традиционно считалось, что остеобласты и остеоциты являются клетками, ответственными за восприятие механических стимулов, и их роль в костном метаболизме широко документирована7,8. Тем не менее, о влиянии механических раздражителей на остеокласты почти не сообщалось, а механизм ответа остеокластов на механический стресс еще предстоит полностью понять. Чтобы эффективно использовать механические сигналы в клинике в качестве немедикаментозного вмешательства при остеопорозе, важно определить компоненты механического воздействия, которые имеют решающее значение для ремоделирования кости.

Механические стимулы представляют собой важные сигналы окружающей среды, которые живые организмы должны ощущать и справляться с ними5,9. Восприятие механической силы сохраняется во всех сферах жизни, при этом в восприятии механических сил и реагировании на них участвует множество белков10,11,12. Среди них механочувствительные ионные каналы активируются непосредственно механическими силами, приложенными к клеткам13,14. Клетки преобразуют механические стимулы в электрические или химические сигналы через эти механочувствительные ионные каналы, которые открываются и закрываются в ответ на механические стимулы15,16. Наши предыдущие открытия показали, что механочувствительный канал Piezo1 в остеобластах необходим для формирования кости, поскольку он функционирует как ключевой преобразователь механочувствительности в остеобластах8. Однако механочувствительные ионные каналы остеокластов остаются менее изученными.

Аноктамин-1 (ANO1), также известный как TMEM16A, был идентифицирован как активируемый кальцием хлоридный канал. ANO1 играет важную роль в различных клетках, включая контроль возбудимости гладкомышечных клеток17,18 и нейронов19, секреции жидкости эпителиальными клетками20, ощущения острой боли21, обонятельной трансдукции22, пролиферации раковых клеток, выживания и миграции23,24. Наше предыдущее исследование показало, что ANO1 является важным регулятором функции остеокластов, а активность его каналов способствует его взаимодействию с RANK, что способствует RANKL-индуцированным нижестоящим сигнальным путям25.

Структура крио-ЭМ Ano1 показывает, что каждая субъединица включает десять трансмембранных (TM) сегментов, причем TM3–8 выстилают один путь ионной проводимости. Биоинформатический анализ, основанный на стратегиях выявления отдаленных филогенетических связей, предполагает, что Ano1 эволюционно связан с механочувствительными каналами OSCA (гиперосмоляльно-управляемый кальций-проницаемый канал)26. Более того, учитывая особенности крио-ЭМ-карты и структурное сходство механочувствительных каналов OSCA и канала ANO1, мы предполагаем, что белки семейства ANO обладают теми же механочувствительными характеристиками, что и механочувствительные ионные каналы OSCA.