Генерация атипичной пневмонии

Jul 05, 2023

Nature Communications, том 14, номер статьи: 3334 (2023) Цитировать эту статью

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Пациентов с COVID-19 с риском тяжелого течения заболевания можно лечить нейтрализующими моноклональными антителами (мАт). Чтобы свести к минимуму выход вируса из-под нейтрализации, их вводят в виде комбинаций, например, казиривимаб + имдевимаб, или, для антител, нацеленных на относительно консервативные области, индивидуально, например, сотровимаб. Беспрецедентный геномный надзор за SARS-CoV-2 в Великобритании позволил применить подход «сначала геном» для выявления возникающей лекарственной устойчивости у случаев «Дельта» и «Омикрон», получавших лечение казиривимабом + имдевимабом и сотровимабом соответственно. Мутации происходят внутри эпитопов антител, а для казиривимаба + имдевимаба множественные мутации присутствуют в смежных необработанных считываниях, одновременно затрагивая оба компонента. Используя методы поверхностного плазмонного резонанса и анализы нейтрализации псевдовирусов, мы демонстрируем, что эти мутации снижают или полностью устраняют аффинность и нейтрализующую активность антител, предполагая, что они вызваны уклонением от иммунитета. Кроме того, мы показываем, что некоторые мутации также снижают нейтрализующую активность сыворотки, индуцированной вакциной.

Впервые случаи заражения SARS-CoV-2 были зарегистрированы в конце декабря 2019 года в Ухане1, и вирус быстро вызвал глобальную пандемию коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). По состоянию на июнь 2022 года было зарегистрировано более полумиллиарда случаев заболевания и более шести миллионов смертей (https://covid19.who.int/). Будучи РНК-вирусом с положительной цепью, хотя его полимераза обладает некоторой корректирующей способностью, SARS-CoV-2 быстро эволюционировал, и уже выявлены тысячи мутаций2. Определенные мутации могут давать преимущества в приспособленности, повышая заразность или позволяя уклоняться от гуморальных реакций, вызванных естественной инфекцией или вакцинацией.

С момента начала вспышки несколько вызывающих беспокойство вариантов (VoC) (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-classifications.html) стали доминирующими штаммами либо на глобальном уровне3,4,5, либо на региональном уровне6. 7. Эти варианты содержат множественные мутации, обнаруженные в основном в гене, кодирующем вирусный спайк, основной поверхностный гликопротеин, имеющий решающее значение для вирусной инфекции. Рецептор-связывающий домен (RBD) шипа, который инициирует проникновение вируса в клетку-хозяина путем взаимодействия с рецептором ACE2 хозяина, является основной мишенью для мощных нейтрализующих антител (mAbs). мАт воздействуют на RBD двумя разными способами: большинство из них связываются с областью на или в непосредственной близости от ACE2-связывающей поверхности RBD, посредством чего они предотвращают взаимодействие спайка с ACE2 и, следовательно, блокируют инфекцию8,9, другие связываются с не-ACE2 блокирующие сайты на RBD, и эти моноклональные антитела могут дестабилизировать тримерный шип10,11,12.

Медикаментозное лечение может стимулировать эволюцию патогенов, что приводит к быстрому отбору выгодных мутаций и появлению резистентных штаммов13. Этот процесс может привести к неудаче лечения; а распространение резистентности может вызвать новые волны инфекций. МКА обычно назначают уязвимым группам населения, где инфекции сохраняются из-за иммуносупрессии хозяина, что еще больше увеличивает вероятность возникновения резистентности (https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/ 1039516/S1430_NERVTAG_Antiviral_drug_resistance_and_use_of_Direct_Acting_Antiviral_Drugs_.pdf). Потенциально есть два способа избежать мутационного бегства. Во-первых, может быть разработан коктейль терапевтических средств для одновременного связывания разных участков мишени, а это означает, что для того, чтобы ускользнуть, патогену потребуется развить две или более мутации, что резко снижает шансы на побег. Лекарственные коктейли используются для предотвращения возникновения ускользающих мутаций рядом патогенов, таких как ВИЧ14 и ТБ15. REGEN-COV представляет собой комбинацию двух полностью человеческих неконкурентных моноклональных антител, казиривимаба (REGN10933) и имдевимаба (REGN10987), оба из которых нацелены на интерфейс связывания ACE2 RBD SARS-CoV-2 и блокируют взаимодействие RBD/ACE216. Эксперименты in vitro показали, что эта комбинация может нейтрализовать выбранные мутанты17 (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/anti-sars-cov-2-antibody-products/anti-sars-cov-2-monoclonal-antibodies/ ) с использованием отдельных компонентов18,19. В предыдущем отчете также предполагалось, что лечение REGEN-COV вряд ли приведет к появлению ускользающих мутантов как в доклинических исследованиях, так и в исследованиях на людях20.