хлеб

Jul 12, 2023

Природа (2023)Цитировать эту статью

5238 Доступов

26 Альтметрика

Подробности о метриках

Быстро развивающиеся вирусы гриппа А (IAV) и вирусы гриппа B (IBV) являются основными причинами рецидивирующих инфекций нижних дыхательных путей. Современные вакцины против гриппа вызывают антитела преимущественно к высоковариабельной головной области гемагглютинина, и их эффективность ограничивается вирусным дрейфом1 и субоптимальными иммунными реакциями2. Здесь мы описываем моноклональное антитело FNI9, нацеленное на нейраминидазу, которое мощно ингибирует ферментативную активность всех IAV группы 1 и группы 2, а также Виктории/2/87-подобных, Ямагата/16/88-подобных и наследственных IBV. FNI9 в целом нейтрализует сезонные IAV и IBV, включая ускользающие от иммунитета штаммы H3N2, несущие N-гликан в положении 245, и проявляет синергетическую активность в сочетании с антителами, направленными на ствол гемагглютинина. Структурный анализ показывает, что D107 в области 3, определяющей комплементарность тяжелой цепи FNI9, имитирует взаимодействие карбоксильной группы сиаловой кислоты с тремя высококонсервативными остатками аргинина (R118, R292 и R371) каталитического сайта нейраминидазы. FNI9 демонстрирует мощную профилактическую активность против летальных инфекций IAV и IBV у мышей. Беспрецедентная широта и эффективность моноклонального антитела FNI9 поддерживают его разработку для профилактики заболеваний гриппом, вызываемых сезонными и пандемическими вирусами.

Вирусы сезонного гриппа представляют собой основную причину тяжелых инфекций дыхательных путей, приводящих к 300 000–600 000 смертей в год во всем мире3. IAV имеют обширный тропизм к хозяину, который включает в себя различные виды животных, такие как свиньи, летучие мыши и различные дикие птицы, которые представляют собой основной резервуар этих вирусов. Этот широкий тропизм способствует вирусной эволюции и приводит к зоонозным инфекциям, а также пандемиям4. ИБК преимущественно циркулируют среди людей и демонстрируют меньшее генетическое разнообразие, но могут вызывать тяжелые заболевания, особенно у детей и лиц из группы высокого риска5.

Инфекционность IAV и IBV зависит от двух гликопротеинов, экспрессируемых на вирусной оболочке, которые действуют согласованно6. Гемагглютинин (HA) связывается с рецептором сиаловой кислоты (SA) и играет решающую роль в слиянии эндосомальных мембран, что приводит к снятию оболочки вируса7. Нейраминидаза (НА) – это фермент, разрушающий рецепторы, который расщепляет СК, способствуя высвобождению вирусных частиц из инфицированных клеток8. NA также имеет решающее значение для проникновения вируса через слой слизи путем расщепления рецепторов-ловушек, которые в изобилии присутствуют в муцинах9,10. Из-за их взаимодополняющей роли активность HA и NA должна быть точно сбалансирована, чтобы обеспечить вход и выход вируса из клеток-хозяев11,12.

Несмотря на более низкое содержание в вирусной оболочке, чем HA8,13, NA представляет собой ключевую мишень для нейтрализующих антител. Защитная роль антител против NA была документально подтверждена после пандемии 1968 года, когда вирус H3N2 нес NA, антигенно родственную ранее циркулировавшему вирусу H2N214. Кроме того, более поздние исследования показали, что сывороточные антитела с ингибирующей активностью NA (NAI) являются независимым коррелятом защиты от IAV-инфекции15,16,17. Помимо блокирования взаимодействия ферментативного кармана с SA-рецепторами, антитела к NA могут также способствовать Fc-опосредованной защите in vivo18. Хотя NA-нейтрализующие антитела могут быть индуцированы естественной инфекцией, иммунитет против NA, вызываемый современными вакцинами против гриппа, слаб, главным образом из-за низкой распространенности и плохой стабильности антигена NA, а также отсутствия стандартизации количества NA в крови. одобренные вакцины19.

Ввиду антигенного разнообразия IAV и IBV, идентификация моноклональных антител (mAb), охватывающих как вирусы, так и их варианты, остается сложной задачей. Было идентифицировано несколько моноклональных антител, нейтрализующих ствол HA, которые распознают антигенно отдаленные группы HA 1 и 2 IAV. При тестировании в терапевтических условиях эти моноклональные антитела не показали никакой эффективности или показали лишь ограниченную эффективность20,21. Однако одно из этих моноклональных антител в настоящее время проходит профилактическое исследование II фазы22. МКА против NA с широкой реактивностью могут представлять собой дополнительный и, возможно, синергический подход к моноклональным антителам против ствола НА.